新冠肺炎疫苗即将研发成功前的一些思考
2020年对所有人来说，无疑是一生中最特殊的一年。一场突如其来的疫情，措不及防而又深刻的改变了我们对这个世界的认知，关于人类、关于国家，关于文明、关于政治，关于健康、关于生活。如今这个不断见证奇迹的2020年即将过去了四分之三，坏的消息是新冠肺炎疫情仍在全球肆虐，丝毫未见缓解迹象。全球确诊人数累计达到2808万，死亡人数突破90万。
随着秋冬季到来，寒冷的空气变的更适合病毒的生存，人类面临着新冠肺炎病毒和流感病毒共振的威胁；好的消息是新冠肺炎疫苗研发即将进入结果阶段，全球目前有9款候选疫苗进入三期临床，其中中国占了三款（实际应该是十分之四，中生集团旗下的北生研和武汉所被算作了一家）。目前国内新冠肺炎疫苗被批紧急应用，实际接种人数已达数十万，目前已接种人群无一感染、没有出现严重的不良反应。其它正在三期临床中的候选疫苗，反馈的信息的也相当积极，鉴于现在疫情的严重程度，新冠肺炎疫苗在保证安全可靠的前提下，有可能会提前附条件批准上市，不出意外的话，年底会有2-3款新冠肺炎疫苗获批上市。
新冠肺炎疫苗即将研发成功，对整个人类来说具有深远的意义。它的出现对人类的政治、经济、生活都会产生深刻的影响，但是这种影响的显现，可能不是立竿见影的，而是一个长期的过程。因此我把个人近期的一些思考进行了梳理，写成文字，抛砖引玉，希望可以对将来的生活和投资提供一些有意义的参考。
一、后疫情时代何时到来？
前段时间，新冠肺炎疫苗研发上传来了一些乐观的消息，于是很多媒体就开始迫不及待的幻想起了后疫情时代的生活。但是我想说的是你们是不是对“后疫情”有什么误解？也许中国疫情迅速受控导致很多人忘记了武汉封城时的恐慌，也许是对疫苗寄予了过分乐观的期待，或者仅仅只是因为人类善于忘记的天性！但是从客观理性的角度去分析，从科学的角度去分析，即使新冠肺炎疫苗上市了，人类离彻底控制疫情还有相当的距离。无可否认，新冠肺炎疫苗是终结疫情的唯一的希望，但是目前疫苗具体的防护效率未知、疫苗有效防护期多久也是未知。如果按照CDE的技术指南来看，在不考虑疫苗防护期多长和疫苗产能供应的前提下可能会有以下情况：
1、有效防护率只有50%的情况下，可能永远达不成群体免疫，新冠肺炎病毒将跟流感病毒一样长期与人类共存。
2、有效防护率70%以上，可能需要全球接种率达到70%-100%才能达成群体免疫。
疫苗的防护期暂时还没办法通过临床试验得到验证，但是大致有把握的是半年到一年时间，再乐观一些通过加强针接种达到1-3年。但是疫苗的产能却是一个无法短期突破的瓶颈。虽然目前全球新冠肺炎疫苗在研项目有几百个，但最终可以研发成功上市的可能十分之一都不到。目前几个最有可能成功获批的大厂的规划产能虽然数字都很大，但是很多还只是停留在规划上，疫苗的生产线建设需要时间、疫苗的生产需要时间、疫苗生产出来后到实际接种需要时间。因此接种率的提升是一个渐进的过程，最乐观的估计，完全完成全球接种，没有2-3年时间是不可能完成的任务。因此我们完全有理由认为，后疫情时代，最乐观的估计，也是几年后才会到来。
二、疫苗政治化不可避免
新冠肺炎疫情爆发后，围绕着疫情的政治角力就不曾停止过。从疫情初期的欧美国家站着看我们笑话逆转到靠甩锅来推脱抗疫不力的责任，中国和世卫组织成为了最大的甩锅对象，污名化和各种莫须有的指责一直不曾停歇。
即使是中国无私的向全球传授血的代价获取的抗疫经验和对外出口天量的抗疫物资之后，也不曾收获应有的感谢和赞许。而一直对中国的抗疫努力赞誉有加的世卫组织，直接成了美国的迁怒对象并直接退出了世卫组织。于是出现了这么一幅画面：当人类遭受了有史以来最严重的公共卫生危机时，出现了群龙无首各自为政的局面。而本该作为统一指挥和协调组织的世卫组织，却因为最强大国家的反对而陷入无所作为的境地。
而疫苗作为对抗疫情的终极武器，本可以在世卫组织的体系下集合全球最先进的科学力量进行集中攻关。但最终还是变成了一场疫苗研发竞赛。世卫组织只能早早的发出了担心疫苗民族主义的警告。虽然努力成立了一个172国参与的新冠疫苗全球获得机制框架（COVAX）组织，目的是通过集合各国政府出资去向疫苗企业团购，期待以比较低廉的价格在2021年获得20亿支疫苗用于在全球范围内进行公平分配。然而现实是美国拒绝参加，中国被迫不能参加。美国通过自己的财大气粗，四处撒网，早早的就向几个最有可能研发成功的企业预定了足够的疫苗。
充分的贯彻了美国优先原则，而全球范围内的疫苗公平分配的人道主义原则从来不在其考虑范围内。甚至还不同意新冠肺炎疫苗作为世界公共卫生产品，把新冠疫苗专利权向其他国家无偿转让，还想着自己的企业利用这个产品大发横财。然而这个美梦最终被中国打破，作为新冠肺炎疫苗研发最多最快的国家，中国直接向世界承诺新冠肺炎疫苗作为世界公共卫生产品，为疫苗的公平获得和可及性做出应有贡献。
但是因为中国的疫苗研发企业，基本没有受到各国政府和世卫组织资助，全靠企业自己投入去研发疫苗，因此国家需要充分照顾企业的投资收益风险。其次因为中国面临的国际环境的日益恶化，新冠肺炎疫苗必然会成为一种战略物资，优先向与中国为善的国家供应。其三，未来新冠肺炎疫苗必然处于一个供不应求、供需严重失衡的状况，谁能优先获取足够的疫苗，谁就在结束疫情，恢复社会经济上获得巨大优势。因此最终各国在获取疫苗上展开竞争不可避免。
三、对疫苗必要的科学认识
前天阿斯利康暂停新冠肺炎疫苗三期临床的新闻引发了A股市场疫苗股的暴跌，而作为正主的阿斯利康公司，却只有轻微的下跌。国内外市场反应的巨大反差，背后可能反应的是对疫苗科学认知的差异。实际上阿斯利康因为发现一例无法解释原因的病例，触发了临床试验设计里的暂停程序，需要第三方机构对原因进行独立调查分析后再根据结果决定是否继续进行三期临床。这种程序是疫苗临床里非常普遍基础程序，主要目的是为了保护受试者的安全。
我们通常说疫苗首重安全性，主要因为疫苗是给正常人群接种的，目的是为了通过接种疫苗产生抗体，对特定的疾病建立免疫屏障，从而达到保护作用。因此疫苗的安全性标准是所有药品里最高的。任何一款商业化的疫苗，都是经过长期的临床验证，安全性有绝对保障后才能获批。因此一款疫苗从研发到获批，都需要经过8-10年甚至更长时间的漫长过程。因为疫苗对安全性的苛刻要求，所以在疫苗审批过程中是采用有罪推定的原则，就是如果你无法证明疫苗的安全性，就认为你是不安全的。
因此疫苗的技术更新是个非常缓慢的过程，从一代的减毒活疫苗、灭活疫苗技术到二代的重组蛋白技术、病毒载体技术，再到三代的核酸疫苗技术。目前一代疫苗技术还在普遍应用，尤其是我国，一类苗大部分使用一代疫苗技术。二代疫苗技术目前重组蛋白技术是主流，主要代表产品是乙肝疫苗和HPV疫苗。病毒载体技术疫苗还没进入大规模应用阶段，目前获批的一个是默沙东的埃博拉病毒疫苗、康希诺的埃博拉病毒疫苗只进行了二期临床，获批紧急应用。而三代核酸技术疫苗包括DNA疫苗和mRNA疫苗，这个技术出现其实已经有三十多年了，但是在疫情之前，这个技术只在几款肿瘤疫苗上进行应用，最快的也只进入二期临床。
大家是不是很奇怪为什么最先进的技术在疫苗上不被采用？其实道理很简单，就是出于安全性考虑，一款新技术疫苗如何去验证安全性？就是靠使用，一般首先在一些紧急而又巨大危害性的传染病上、在肿瘤病人身上，对于这些人群，有效性会比安全性更重要，如果通过长期临床试验和获批后长期应用，没有发现潜在的风险因素：主要是致瘤性和遗传毒性。那么这个技术才能被允许应用在常规疫苗上。
这也是为什么我前面推荐大家如果接种新冠肺炎疫苗的时候，首选灭活和重组蛋白疫苗，其次腺病毒载体疫苗，最后才是核酸技术疫苗的主要原因。按常理来说，如果不是因为这次疫情实在太严重，核酸技术被应用到疫苗上的时间可能还要非常久远，即使是这次核酸技术疫苗被批准大规模使用，可能也要多年后充分验证这个技术疫苗的安全性，这个技术才会被允许应用在常规疫苗上。因为疫苗对安全性上的极度重视和显现的效果非常优秀，因此疫苗才被公认为医学史上最璀璨的明珠。从本质上来说，疫苗才是真正符合医学的本义：预防重于治疗。所谓“上医治末病”！
疫苗在原理上看来，是一种非常完美的药物。但是我们要说的是这个世界上基本不存在绝对完美。但是瑕不掩瑜，他的瑕疵主要有以下几点：
1、疫苗接种，出现不良反应不可避免，一般都是肿痛、低烧、等一过性的反应，可以很快自行恢复；也会有极少数的高烧、过敏等反应，因此接种完疫苗后留观30分钟是必要安全程序。
2、在一些病毒品种上会出现ADE现象，因此在疫苗研发上对ADE现象是重点关注的问题，在新冠肺炎疫苗研发技术指南上明确规定ADE不可接受。ADE现象首先在登革热上发现，在RSV疫苗三期临床上也普遍出现导致了RSV疫苗的研发失败。目前没有证据证明在新冠肺炎疫苗上有ADE现象存在。
3、在一些疫苗品种上可能存在概率极低的恶性风险，比如脊灰减毒活疫苗，存在1/250000的致残率，因为二型脊灰病毒在全球范围内被消灭了，脊灰减毒活疫苗剔除了二型毒株，它的致残率降低到1/420000，这些数据就是通过长期的疫苗接种得出的结果。目前全球对这个情况的应对手段是慢慢淘汰脊灰减毒活疫苗，以脊灰灭活疫苗（IPV）代替，目前我们国内的接种程序是2针IPV+2次减毒活疫苗。建议接种的时候尽量把2次免费的减毒活疫苗改成自费的IPV疫苗，毕竟风险还是存在的。目前IPV产能在全球范围内处于紧缺状态。
4、偶合效应的存在：预防接种的偶合症严格地说可分为偶合、诱发和加重原有疾病3种情况。偶合是指受种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或者前驱期，接种后偶合发病，它与预防接种无因果关系，纯属巧合，即不论接种与否，这种疾病都必将发生。诱发和加重是指接种者有禁忌症，但接种前没有明确主动说明导致疾病发作或加重。《疫苗法》明确规定偶合效应不属于预防接种异常反应。
因此只有认识到疫苗存在的瑕疵，我们才能正确认识到疫苗研发和使用过程中可能出现的问题的性质。一个简单的原则就是：看出现的频率，如果是偶发的，大概率是禁忌症或者偶合效应导致的。由于新冠肺炎疫苗有可能是人类历史上接种次数最多的疫苗，从概率学上看，出现一些禁忌症和偶合效应甚至概率极低的恶性风险事件是不可避免的，目前监管机构的态度对于高于十万分之一的恶性风险概率，也会是一个慎重评估的态度。
如果以一百亿的接种次数来看，出现恶性风险的数量就达到万级别，因此对于未来新冠肺炎疫苗大规模接种后出现一些意外事件，我们可以理智应对，无需过度恐慌。从全球这么多年的疫苗接种结果看，疫苗很多时候成为了背锅侠，尤其在西方一些反智主义群体的推波助澜下，导致了民众对疫苗出现了错误的认知，即使新冠疫情如此严重的情况下，西方国家的民调显示拒绝接种疫苗的人群比例相当高，国内也有不少民众对疫苗存在很大误解，坚持认为疫苗能不打尽量不打，但是从科学角度看，反智主义最终结果只有害己害人，不会有任何益处。
四、对生活和投资的指导
1、对生活的指导
无论我们愿意与否，新冠肺炎病毒都对我们的生活产生了巨大的冲击，并由此导致了一些思维和习惯上的改变。我们无法指望病毒来迁就我们，只能主动做出改变去适应。我个人有如下的建议供参考：
01、建立良好的生活习惯和卫生习惯：勤洗手、去人群密集的公共场所尽量戴口罩、加强锻炼和饮食管理、作息时间尽量规律。
02、树立疾病预防意识，主动接种必要的疫苗。尤其是流感疫苗和23价肺炎疫苗，尽可能的提前接种。今年流感疫苗和23价肺炎疫苗会很紧缺，一些省市出台了政府采购的方式给符合条件的市民免费接种的福利政策，可以咨询当地疾控提前预约。
03、国内疫情基本受控，对于疫情的防控体系已经非常成熟。但是新冠肺炎病毒很多时候是防不胜防，全国疫情受控后又先后在北京、新疆、大连等城市出现病例，昨天南京又出现一例从美国回来的人员经过14天隔离后例行检查中发现核酸阳性的情况，由于其职业是一个儿童篮球培训机构的教练，目前已经造成南京多家小学停课和密切接触人群隔离，大规模流调还在紧急进行中，希望不要出现大面积传染现象！因此，个人防护意识不能松懈，即使将来接种了新冠肺炎疫苗后，也不能认为是高枕无忧了，因为疫苗的防护效率不是100%，只有几年后达成了群体免疫后，才是真正可以放松的时候。
04、鉴于后疫情时代迅速到来的机会渺茫，因此这几年就熄了出国旅游的心思。国内大好河山，风景秀丽，可以考虑出游，顺便为经济内循环做点贡献。
2、对投资的指导
作为一个长线投资者，所有的投资策略其实在三年前就已决定，现在能做的只是跟踪企业的发展，默默陪伴企业成长。人生有时候很奇妙，作为一个临床医学科班出身的人，却阴差阳错与医生这个职业没有任何的交集。在把医学知识还给老师十多年后，却因为投资了疫苗行业，收获了意想不到的财富。所谓失之东隅,收之桑榆，人生际遇，莫不过此。对于疫苗行业的基本投资逻辑，我已经分析了很多了，这里就不再赘述，只补充三点市场还没认知的逻辑。
A、市场对新冠肺炎疫苗的量缺乏认知
新冠肺炎之前，中国市场接近40多家疫苗生产企业，每年生产的疫苗数量在5亿支上下。而新冠肺炎疫苗研发成功之后，中国大概率会出现好多家年产3-5亿支，甚至5亿以上的疫苗企业。量变导致质变，即使按照每支疫苗赚10元、20元或30元去计算，中国出现盈利超百亿的疫苗企业是大概率事件。
B、市场对新冠肺炎疫苗的盈利前景存在巨大的预期差
目前市场对新冠肺炎疫苗的盈利普遍不抱期望，基本等同于最早的一类苗。理由主要参考了国外阿斯利康等企业宣称的兜底价，国内政府官员说的疫苗以成本+合理利润定价。
首先、一个简单的商业逻辑，阿斯利康与康泰签订了合作协议，采取分成模式，如果这个疫苗没有利润或者利润极低，阿斯利康的这个合作就变的完全没有意义。
其次、目前国内灭活技术疫苗紧急应用采取自愿自费原则，两针1000元，政府没有反对，那么成本+合理利润模式里，合理利润与市场理解的是否是一回事？目前二类苗的合理利润基本上是毛利率90%以上，净利率30-40%。
其三、科兴与印尼签订了4000万支疫苗原液出口协议，印尼方透露的信息是原液8美元一支（注意只是原液的价格）。
其四、由于新冠肺炎疫苗研发投入巨大，生产线建设和三期临床费用都是10亿级别，如此巨大的投入如果没有可预期的回报，不符合正常的商业逻辑。最近企业端透露的信息对于定价非常乐观。如果投资者说不赚钱，企业说很赚钱，你会选择相信谁？我会毫不犹豫的选择相信企业，这就是目前存在的最大预期差。因此我个人对新冠肺炎疫苗的价格预测再做个修订：国家收储价50-100区间；二类苗价100-300之间。利润大家自己去测算去，我暂时还有点不敢想。
C、市场对新冠肺炎疫情后国家的观念变化和疫苗行业带来的质变缺乏认知
中国算是疫苗大国，但不是疫苗强国，主要原因在于原先国家对公卫系统的重视不够，对于疾病预防的重要性认识不够，导致国家的投入极少，疾控中心被边缘化。由于拨款经费太少，疾控中心只能通过压榨疫苗企业来完成免疫规划，一类苗长期处于极低价格。导致疫苗生产企业盈利能力低下，而疫苗行业创新疫苗的研发又是一个耗资巨大工程，因此中国疫苗行业的总体发展是比较缓慢的，近些年因为民众对二类苗接受度出现了爆发式增长，才给企业带来了高速发展的机会。这次疫情造成的巨大损失，让国家充分认识到了疾病预防的重要性，会让疫苗企业获取合理利润，为疫苗企业的迅速发展壮大创造机会和提供支持。
从疫苗龙头企业康泰生物和智飞生物的产品管线储备看，中国疫苗企业的产品管线储备完全不输国际疫苗巨头，甚至某种程度上超过了。但是对于疫苗行业来说，有两大关键因素决定了产品的销售，一是市场准入，二是对于产品质量的信任度。而新冠肺炎疫苗会给中国疫苗企业在国外市场准入和产品信任度上提供突破的机会，可以预计得到未来几年，中国疫苗生产企业的国际化会是一个突飞猛进的过程，而中国的疫苗行业也会迎来质变，从疫苗大国向疫苗强国转变将成为一个必然趋势，中国出现世界级的疫苗巨头企业的曙光已经出现。让我们拭目以待！
